《生化危機4》本作的故事是發生在浣熊市事件結束的6年后，男主角里昂·肯尼迪的身份是美國特工，隸屬于總統，他的最新任務是拯救阿什利，也就是總統的女兒，這個時候傘公司已經倒閉了，里昂面對的敵人是一群普通人，但是都被注射了某種特殊的寄生蟲，這群人的背后隱藏了某個組織，這個組織綁架阿什利的目的是為了控制美國總統，方法就是給阿什利注射寄生蟲，以此來控制她，從而進一步控制美國總統，為組織謀求不可告人的利益。

游戲背景

Resident Evil 4最大的特點就是與背景的交互程度更多，最明顯的一點，游戲中的物品相當大一部分不是直接在地圖上看得到的，而是貯存在各種容器中，例如木箱、花瓶之中，并且有些物品甚至是在樹上的鳥窩里、或者粘在墻上，需要玩家用槍射擊才會出現，這些的改變無疑是大大的加強了游戲互動性，玩家不光是走地圖殺敵人解謎，還需要觀察畫面里的一些不引人注意的地方，以免錯過了寶物，而且在有些情況下玩家還能跟背景又不一樣的互動，例如跳窗、跳樓、將油燈打爆、將梯子踢倒，這些都能讓玩家的攻關過程更加有趣。